Testosterone cypionate

Testosterone cypionate
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Depo-Testosterone, others
Đồng nghĩa	TC; TCPP; Testosterone cipionate; Testosterone cyclopentylpropionate; Testosterone cyclopentanepropionate; Testosterone 17β-cyclopentylpropionate
Dược đồ sử dụng	Intramuscular injection
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	CA: Quy định IV ; US: Quy định III ;
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	Oral: very low; Intramuscular: very high
Chuyển hóa dược phẩm	Gan
Chu kỳ bán rã sinh học	~8 days i.m.)
Bài tiết	90% Urine; 6% feces
Các định danh
	Tên IUPAC [(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate;
Số đăng ký CAS	58-20-8;
PubChem CID	441404;
DrugBank	DB13943;
ChemSpider	390140;
Định danh thành phần duy nhất	M0XW1UBI14;
KEGG	D00957;
ChEMBL	CHEMBL1201101;
ECHA InfoCard	100.000.335
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C27H40O3
Khối lượng phân tử	412.614 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác;
	SMILES C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@@H]2OC(=O)CCC4CCCC4)CCC5=CC(=O)CC[C@]35C;
	Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C27H40O3/c1-26-15-13-20(28)17-19(26)8-9-21-22-10-11-24(27(22,2)16-14-23(21)26)30-25(29)12-7-18-5-3-4-6-18/h17-18,21-24H,3-16H2,1-2H3/t21-,22-,23-,24-,26-,27-/m0/s1; Key:HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N;

Testosterone cypionate, được bán dưới tên thương hiệu Depo-Testosterone trong số những loại khác, là một loại thuốc androgen và đồng hóa steroid (AAS) được sử dụng chủ yếu trong điều trị nồng độ testosterone thấp ở nam giới.^[2]^[3]^[4] Nó cũng được sử dụng trong liệu pháp hormone cho người chuyển giới.^[5] Nó được tiêm bằng cách tiêm vào cơ hoặc tiêm dưới da, cứ sau một đến bốn tuần một lần, tùy thuộc vào chỉ định lâm sàng.^[4]^[6]^[7]^[8]

Tác dụng phụ của testosterone cypionate bao gồm các triệu chứng nam tính như mụn trứng cá, tăng trưởng tóc, thay đổi giọng nói và tăng ham muốn tình dục.^[4] Thuốc là một steroid tổng hợp androgen và đồng hóa và do đó là chất chủ vận của thụ thể androgen (AR), mục tiêu sinh học của androgen như testosterone và dihydrotestosterone (DHT).^[4]^[9] Nó có tác dụng androgen mạnh và tác dụng đồng hóa vừa phải, giúp ích cho việc sản xuất nam tính và phù hợp với liệu pháp thay thế androgen.^[4] Testosterone cypionate là một este testosterone và tiền chất lâu dài của testosterone trong cơ thể.^[2]^[3]^[6] Bởi vì điều này, nó được coi là một dạng testosterone tự nhiên và sinh học.^[10]

Testosterone cypionate đã được giới thiệu cho sử dụng y tế vào năm 1951.^[11]^[12] Cùng với testosterone enanthate, testosterone unecanoate và testosterone propionate, nó là một trong những estrogen testosterone được sử dụng phổ biến nhất.^[4]^[9] Nó được sử dụng chủ yếu ở Hoa Kỳ.^[4] Ngoài công dụng y tế, testosterone cypionate được sử dụng để cải thiện vóc dáng và hiệu suất.^[4] Thuốc là một chất được kiểm soát ở nhiều quốc gia và vì vậy sử dụng phi y tế nói chung là bất hợp pháp.^[4]

Sử dụng trong y tế

Testosterone cypionate được sử dụng chủ yếu trong liệu pháp thay thế androgen. Nó hiện đang được FDA chấp thuận để điều trị chứng suy sinh dục nguyên phát hoặc suy sinh dục (có thể là bẩm sinh hoặc mắc phải). Sự an toàn của nó trong mãn dục (hypogonadism khởi phát muộn ở nam giới) vẫn chưa được thiết lập.^[1] Nó hiện đang được sử dụng ngoài nhãn hiệu cho bệnh ung thư vú, rối loạn vú, dậy thì muộn ở trẻ trai, oligospermia (số lượng tinh trùng thấp), liệu pháp thay thế hormone ở nam giới chuyển giới,^[8] và loãng xương.^[1]^[13] Bản mẫu:Medications and dosages used in hormone therapy for transgender men

Công thức và liều lượng thay thế androgen được sử dụng ở phụ nữ
Tuyến đường	Thuốc	Các hình thức)	Tên thương hiệu chính	Liều dùng
Uống	Testosterone không làm mất đi ^một	Viên con nhộng	Hà Lan	40 trận80 mg 1x / 1 trận2 ngày
	Methyltestosterone ^b	Máy tính bảng	Metandren; Estratest	0,5 sắt10 mg / ngày
	Normethandrone ^{a, b}	Máy tính bảng	Ginecoside	5 mg / ngày
	Têrêxa ^a	Máy tính bảng	Sinh động	1,25 2,52,5 mg / ngày
	Prasterone (<abbr title="<nowiki>dehydroepiandrosterone</nowiki>">DHEA) ^c	Máy tính bảng	<abbr title="<nowiki>Not applicable</nowiki>">Không có	25 con100 mg / ngày
Dưới lưỡi	Testosterone ^d	Máy tính bảng	<abbr title="<nowiki>Not applicable</nowiki>">Không có	0,25 sắt0,5 mg / ngày
Dưới lưỡi	Methyltestosterone	Máy tính bảng	Metandren	0,25 mg / ngày
Xuyên da	Testosterone ^a	Vá	Xâm nhập	150 con300 μg / ngày
Xuyên da	Testosterone	Kem; Gel	AndroGel	năm con10 mg / ngày
Âm đạo	Testosterone ^d	Kem; Gel	<abbr title="<nowiki>Not applicable</nowiki>">Không có	? mg 1x / 1 Lần3 ngày
	Testosterone ^d	Thuốc đạn	<abbr title="<nowiki>Not applicable</nowiki>">Không có	1 mg 1x / 2 ngày
	Prasterone (<abbr title="<nowiki>dehydroepiandrosterone</nowiki>">DHEA)	Chèn	Intrarosa	6,5 mg / ngày
Tiêm bắp	Testosterone enanthate ^b	Dầu	Delatestryl; Kho nguyên thủy	25 trận 100 mg 1x / 4 trận6 tuần
	Testosterone cypionate ^b	Dầu	<abbr title="<nowiki>Depo-Testosterone</nowiki>">Depo-Testost.; Depo-Testadiol	25 trận 100 mg 1x / 4 trận6 tuần
	Testosterone isobutyrate ^{a, b}	Nước	Femandren M, Folivirin	25 trận50 mg 1x / 4 trận6 tuần
	Testosterone <abbr title="<nowiki>enanthate benzilic acid hydrazone</nowiki>">EBH ^{b, e}	Dầu	Climacteron	150 mg 1x / 4 tuần8
	Nandrolone decanoate	Dầu	Deca-Durabolin	25 trận5050 1x / 6 trận12 tuần
	Prasterone làm từ thiện ^{a, b}	Dầu	Kho Gynodian	200 mg 1x / 4 tuần6
Tiêm dưới da	Testosterone	Cấy ghép	Testopel	50 con100 mg 1x / 3 trận6 tháng
Chú thích: ^a = Không có sẵn hoặc không còn có sẵn ở Hoa Kỳ.^b = Một mình và/hoặc kết hợp với estrogen.^c = Không kê đơn.^d = Chỉ hợp chất.^e = Ngưng. Nguồn: Xem mẫu.

Liều lượng androgen / đồng hóa steroid cho ung thư vú
Lộ trình / hình thức	Androgen	Liều dùng
Uống	Methyltestosterone	30 con200 mg / ngày
	Fluoxymesterone	10 con40 mg 3x / ngày
	Calusterone	40 mg 4x / ngày
	Normethandrone	40 mg / ngày
Tiêm <abbr title="<nowiki>Intramuscular</nowiki>">IM	Testosterone propionate	50 con100 mg 3x / tuần
	Testosterone enanthate	200 sắt400 mg 1x / 2 trận4 tuần
	Testosterone cypionate	200 sắt400 mg 1x / 2 trận4 tuần
	Methandriol (<abbr title="<nowiki>aqueous suspension</nowiki>">aq. Nghi ngờ.)	100 mg 3x / tuần
	Androstanolone (<abbr title="<nowiki>aqueous suspension</nowiki>">aq. Nghi ngờ.)	300 mg 3x / tuần
	Thuốc nhỏ giọt propionate	100 mg 3x / tuần
	Nandrolone decanoate	50 trận 100 mg 1x / 1 trận3 tuần
	Nandrolone phenylpropionate	50 con100 mg / tuần
Lưu ý: Liều dùng không nhất thiết phải tương đương. Nguồn: Xem mẫu.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của testosterone cypionate bao gồm virilization và những tác dụng khác.^[4]

Dược lý

Dược lực học

Androgenic tương đối với
hoạt động đồng hóa ở động vật
Thuốc	Tỉ lệ
Testosterone	1: 1
Testosterone cypionate	1: 1
Testosterone enanthate	1: 1
Methyltestosterone	1: 1
Fluoxymesterone	1: 2
Oxymetholone	1: 3
Oxandrolone	1: 3 Vé1: 13
Nandrolone decanoate	1: 2.5 Từ1: 4
Nguồn: Xem mẫu.

Testosterone cypionate là một tiền chất của testosterone và là một androgen và đồng hóa steroid androgenic (AAS). Đó là, nó là một chất chủ vận của thụ thể androgen (AR).

Dược động học

Các dược động học của testosterone cypionate qua tiêm bắp, bao gồm cả thời gian bán thải và thời gian tác dụng, được cho là cực kỳ so sánh và do đó về cơ bản giống như những người của testosterone enanthate.^[3]^[4] Như vậy, testosterone cypionate và testosterone enanthate được coi là "có thể hoán đổi chức năng" như thuốc.^[4] Để tham khảo, testosterone enanthate có thời gian bán thải là 4,5 ngày và thời gian cư trú trung bình là 8,5 ngày và yêu cầu quản lý thường xuyên khoảng một lần mỗi tuần.^[14] Biến động lớn về mức độ testosterone dẫn đến nó, với mức độ ban đầu được nâng lên và siêu âm.^[14] Dược động học của testosterone cypionate đã được nghiên cứu và báo cáo.^[15]

Dược động học của estrogen testosterone
Este testosterone	Hình thức	Con đường lãnh đạo	Nửa đời thải trừ	Thời gian cư trú trung bình
Testosterone không làm mất cân bằng	Viên nang chứa đầy dầu	Uống	1,6 giờ	3,7 giờ
Testosterone propionate	Dung dịch dầu	Tiêm bắp	0,8 ngày	1,5 ngày
Testosterone enanthate	Dung dịch dầu thầu dầu	Tiêm bắp	4,5 ngày	8,5 ngày
Testosterone không làm mất cân bằng	Dung dịch dầu hạt trà	Tiêm bắp	20,9 ngày	34,9 ngày
Testosterone không làm mất cân bằng	Dung dịch dầu thầu dầu	Tiêm bắp	33,9 ngày	36,0 ngày
Testosterone buciclate ^a	Sự ngưng tụ	Tiêm bắp	29,5 ngày	60,0 ngày
Lưu ý: Testosterone cypionate có dược động học rất giống với <abbr title="<nowiki>testosterone enanthate</nowiki>">TE. Chú thích: ^a = Không bao giờ bán trên thị trường. Nguồn: Xem mẫu.

Bản mẫu:Parenteral durations of androgens/anabolic steroids

Hóa học

Testosterone cypionate, hoặc testosterone 17β-cyclopentylpropionate, là một steroid androstane tổng hợp và là một dẫn xuất của testosterone.^[16]^[17] Nó là một este androgen; Cụ thể, nó là C17β cyclopentylpropionate (cypionate) este của testosterone.^[16]^[17]

Lịch sử

Testosterone cypionate được giới thiệu sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1951 dưới tên thương hiệu Depo-Testosterone.^[11]^[12]

Xã hội và văn hoá

Tên gốc

Testosterone cypionate là tên chung của thuốc và USP của nó.^[16]^[17]^[18]^[19] Thuốc không có INN, USAN hoặc BAN.^[16]^[17]^[18]^[19] Nó cũng đã được gọi là testosterone cipionate, cũng như testosterone cyclopentylpropionate hoặc testosterone cyclopentanepropionate.^[16]^[17]^[18]^[19]

Tên biệt dược

Testosterone cypionate đang hoặc đã được bán trên thị trường dưới nhiều tên biệt dược, bao gồm:^[16]^[17]^[18]^[19]

Andro Cyp
Andronaq LA
Andronate
Dep Andro
Dep Test
Deposteron
Depostomead
Depotest
Depo-Testosterone
Depovirin
Durandro
Duratest
Jectatest
CYP Malogen
Pertestis
Testa-C
Testadiate Depo
Testex Elmu Pr Longatum
Testoject LA
Virilon

Tính khả dụng

Testosterone cypionate được bán trên thị trường Hoa Kỳ.^[4]^[17] Nó không có sẵn rộng rãi bên ngoài Hoa Kỳ, mặc dù nó đã được bán ở Canada, Úc, Tây Ban Nha, Brazil và Nam Phi.^[4]^[17]

Tình trạng pháp lý

Testosterone cypionate, cùng với AAS khác, là chất được kiểm soát theo lịch III ở Hoa Kỳ theo Đạo luật về các chất bị kiểm soát và là chất được kiểm soát theo lịch IV ở Canada theo Đạo luật về Thuốc và Chất được Kiểm soát.^[20]^[21]

Tham khảo

1 2 3 4 "Depo-Testosterone; testosterone cypionate injection, USP" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. {{Chú thích web}}: Đã bỏ qua tham số không rõ |authors= (trợ giúp)
1 2 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (ngày 26 tháng 7 năm 2012). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Cambridge University Press. tr. 315–. ISBN 978-1-107-01290-5.
1 2 3 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (ngày 13 tháng 1 năm 2010). Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Springer Science & Business Media. tr. 442–. ISBN 978-3-540-78355-8.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. tr. 212–216. ISBN 978-0-ngày 94 tháng 1 năm 8280. {{Chú thích sách}}: Kiểm tra giá trị |isbn=: ký tự không hợp lệ (trợ giúp)
↑ Irwig MS (tháng 4 năm 2017). "Testosterone therapy for transgender men". The Lancet. Diabetes & Endocrinology. Quyển 5 số 4. tr. 301–311. doi:10.1016/S2213-8587(16)00036-X. PMID 27084565.
1 2 Becker KL (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 1185, 1187. ISBN 978-0-7817-1750-2.
↑ Ayd FJ (2000). Lexicon of Psychiatry, Neurology, and the Neurosciences. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 974–. ISBN 978-0-7817-2468-5.
1 2 Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, và đồng nghiệp (tháng 11 năm 2017). "Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Quyển 102 số 11. tr. 3869–3903. doi:10.1210/jc.2017-01658. PMID 28945902.
1 2 Kicman AT (tháng 6 năm 2008). "Pharmacology of anabolic steroids". British Journal of Pharmacology. Quyển 154 số 3. tr. 502–21. doi:10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378.
↑ Santoro N, Braunstein GD, Butts CL, Martin KA, McDermott M, Pinkerton JV (tháng 4 năm 2016). "Compounded Bioidentical Hormones in Endocrinology Practice: An Endocrine Society Scientific Statement". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Quyển 101 số 4. tr. 1318–43. doi:10.1210/jc.2016-1271. PMID 27032319.
1 2 William Andrew Publishing (ngày 22 tháng 10 năm 2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3rd Edition. Elsevier. tr. 3170–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
1 2 Hoberman J (ngày 21 tháng 2 năm 2005). Testosterone Dreams: Rejuvenation, Aphrodisia, Doping. University of California Press. tr. 134–. ISBN 978-0-520-93978-3.
↑ "Testosterone cypionate drug profile". Adis Insight.
1 2 Payne AH, Hardy MP (ngày 28 tháng 10 năm 2007). The Leydig Cell in Health and Disease. Springer Science & Business Media. tr. 423–. ISBN 978-1-59745-453-7.
↑ Nankin HR (tháng 6 năm 1987). "Hormone kinetics after intramuscular testosterone cypionate". Fertility and Sterility. Quyển 47 số 6. tr. 1004–9. PMID 3595893.
1 2 3 4 5 6 Elks J (ngày 14 tháng 11 năm 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. tr. 641–642. ISBN 978-1-4757-2085-3.
1 2 3 4 5 6 7 8 Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. tháng 1 năm 2000. tr. 1002–1004. ISBN 978-3-88763-075-1.
1 2 3 4 Morton I, Hall JM (ngày 6 tháng 12 năm 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. ISBN 978-94-011-4439-1.
1 2 3 4 "Testosterone". Drugs.com International.
↑ Karch SB (ngày 21 tháng 12 năm 2006). Drug Abuse Handbook, Second Edition. CRC Press. tr. 30–. ISBN 978-1-4200-0346-8.
↑ Lilley LL, Snyder JS, Collins SR (ngày 5 tháng 8 năm 2016). Pharmacology for Canadian Health Care Practice. Elsevier Health Sciences. tr. 50–. ISBN 978-1-77172-066-3.

Liên kết ngoài

[Depo-Testosterone-Label-1] 1 2 3 4 "Depo-Testosterone; testosterone cypionate injection, USP" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. {{Chú thích web}}: Đã bỏ qua tham số không rõ |authors= (trợ giúp)

[NieschlagBehre2012-2] 1 2 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (ngày 26 tháng 7 năm 2012). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Cambridge University Press. tr. 315–. ISBN 978-1-107-01290-5.

[NieschlagBehre2010-3] 1 2 3 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (ngày 13 tháng 1 năm 2010). Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. Springer Science & Business Media. tr. 442–. ISBN 978-3-540-78355-8.

[Llewellyn2011-4] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 William Llewellyn (2011). Anabolics. Molecular Nutrition Llc. tr. 212–216. ISBN 978-0-ngày 94 tháng 1 năm 8280. {{Chú thích sách}}: Kiểm tra giá trị |isbn=: ký tự không hợp lệ (trợ giúp)

[pmid27084565-5] Irwig MS (tháng 4 năm 2017). "Testosterone therapy for transgender men". The Lancet. Diabetes & Endocrinology. Quyển 5 số 4. tr. 301–311. doi:10.1016/S2213-8587(16)00036-X. PMID 27084565.

[Becker2001-6] 1 2 Becker KL (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 1185, 1187. ISBN 978-0-7817-1750-2.

[Ayd2000-7] Ayd FJ (2000). Lexicon of Psychiatry, Neurology, and the Neurosciences. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 974–. ISBN 978-0-7817-2468-5.

[Hembree_2017-8] 1 2 Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, và đồng nghiệp (tháng 11 năm 2017). "Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Quyển 102 số 11. tr. 3869–3903. doi:10.1210/jc.2017-01658. PMID 28945902.

[pmid18500378-9] 1 2 Kicman AT (tháng 6 năm 2008). "Pharmacology of anabolic steroids". British Journal of Pharmacology. Quyển 154 số 3. tr. 502–21. doi:10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378.

[pmid27032319-10] Santoro N, Braunstein GD, Butts CL, Martin KA, McDermott M, Pinkerton JV (tháng 4 năm 2016). "Compounded Bioidentical Hormones in Endocrinology Practice: An Endocrine Society Scientific Statement". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Quyển 101 số 4. tr. 1318–43. doi:10.1210/jc.2016-1271. PMID 27032319.

[Publishing2013-11] 1 2 William Andrew Publishing (ngày 22 tháng 10 năm 2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3rd Edition. Elsevier. tr. 3170–. ISBN 978-0-8155-1856-3.

[Hoberman2005-12] 1 2 Hoberman J (ngày 21 tháng 2 năm 2005). Testosterone Dreams: Rejuvenation, Aphrodisia, Doping. University of California Press. tr. 134–. ISBN 978-0-520-93978-3.

[AdisInsight-13] "Testosterone cypionate drug profile". Adis Insight.

[PayneHardy2007-14] 1 2 Payne AH, Hardy MP (ngày 28 tháng 10 năm 2007). The Leydig Cell in Health and Disease. Springer Science & Business Media. tr. 423–. ISBN 978-1-59745-453-7.

[pmid3595893-15] Nankin HR (tháng 6 năm 1987). "Hormone kinetics after intramuscular testosterone cypionate". Fertility and Sterility. Quyển 47 số 6. tr. 1004–9. PMID 3595893.

[Elks2014-16] 1 2 3 4 5 6 Elks J (ngày 14 tháng 11 năm 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. tr. 641–642. ISBN 978-1-4757-2085-3.

[IndexNominum2000-17] 1 2 3 4 5 6 7 8 Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. tháng 1 năm 2000. tr. 1002–1004. ISBN 978-3-88763-075-1.

[MortonHall2012-18] 1 2 3 4 Morton I, Hall JM (ngày 6 tháng 12 năm 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. ISBN 978-94-011-4439-1.

[Drugs.com-19] 1 2 3 4 "Testosterone". Drugs.com International.

[FFFLM2006-20] Karch SB (ngày 21 tháng 12 năm 2006). Drug Abuse Handbook, Second Edition. CRC Press. tr. 30–. ISBN 978-1-4200-0346-8.

[LilleySnyder2016-21] Lilley LL, Snyder JS, Collins SR (ngày 5 tháng 8 năm 2016). Pharmacology for Canadian Health Care Practice. Elsevier Health Sciences. tr. 50–. ISBN 978-1-77172-066-3.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]